Лонгрид: 5 основных видов иммунотерапии рака

В последние годы онкологи все чаще говорят об иммунотерапии как о важнейшем и наиболее эффективном методе лечения рака. Давайте разберемся, что же такое иммунотерапия.

Классическое лечение онкологических заболеваний представляет собой, в зависимости от ситуации, комбинацию хирургического вмешательства, химиотерапии и лучевой терапии. К сожалению, все эти методики несовершенны. Хирургическая операция может быть небезопасна, к тому же вряд ли будет эффективна на поздних стадиях развития опухоли, когда началось метастазирование. Химиотерапия основана на применении высокотоксичных препаратов: поражая опухоль, такие препараты подобно напалму выжигают и здоровые ткани, зачастую нанося непоправимый ущерб организму. Лучевая терапия (или радиотерапия) основана на облучении клеток опухоли и тоже не всегда бывает эффективной.

В этих условиях еще несколько десятков лет назад ученые задумались, а не будет ли более эффективной стратегией использовать уже имеющиеся у пациента ресурсы иммунной системы. Благодаря иммунотерапии в некоторых случаях можно и вовсе обойтись без химиотерапии: например, в рамках клинических испытаний лекарства Пембролизумаб выяснилось, что препарат способен сдерживать развитие различных типов рака головы и шеи в среднем в течение двух лет – это в пять раз дольше, чем при применении химиотерапии.

На сегодняшний день существуют 5 основных направлений иммунотерапии:

1. Адоптивная клеточная терапия

1. Адоптивная клеточная терапия использует собственные иммунные клетки пациента. Существуют две основных методики: иммунные клетки либо изолируются, расширяются, а затем вновь “пересаживаются” пациенту, либо генетически модифицируются, чтобы улучшить их противораковые способности. Различается несколько типов адоптивной клеточной терапии:

Инфильтрирующая терапия лимфоцитов TIL (немодифицированные клетки)

У пациента берется биопсия опухоли. Опухолевый материал содержит некоторое количество Т-клеток, естественным образом проникших в опухоль. Такие Т-клетки расширяются и вновь пересаживаются пациенту. На сегодняшний день используется большое количество активированных клеток, что позволяет усилить противоопухолевый иммунный ответ организма.

Терапия с использованием Т-клеточных рецепторов TCR (модифицированные клетки)

В некоторых случаях Т-клетки пациента либо не могут распознать опухоль, либо не способны «активизироваться» и расшириться в достаточной степени. Для борьбы с этой проблемой используется терапия TCR: производится забор Т-клеток у пациента, после чего Т-клетки модифицируются для борьбы с конкретными опухолевыми антигенами. Хотя все Т-клетки обладают способностью распознавать различные антигены, разные типы Т-клеток могут быть генетически модифицированы для распознавания специфических антигенных мишеней, таким образом лечение можно персонализировать для каждого конкретного пациента.

Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором CAR (модифицированные клетки)

В этом случае Т-клетки пациента генетически модифицированы для обнаружения особого синтетического рецептора, называемого химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor – CAR). CAR-модифицированные Т-клетки вживляются пациенту, помогая распознавать более узкий диапазон антигенных мишеней.

Клеточная терапия Natural Killer (модифицированные и немодифицированные клетки)

В настоящее время изучается несколько иммунотерапевтических стратегий, связанных с использованием природных клеток-убийц (NK). Хотя аутологичные NK-клетки, размноженные ex vivo, были протестированы в ряде клинических испытаний, до сих пор их успех был ограниченным. Медики рассматривают и возможность генетически модифицировать NK-клетки, в частности оцениваются перспективы CAR-NK-терапии. Предполагается, что лечение CAR-NK-клетками может иметь ряд преимуществ по сравнению с обычными CAR-T-клетками. В частности, NK-клетки могут быть легко выделены и имеют относительно короткую продолжительность жизни, поэтому отсутствует риск их избыточного размножения. Также цитокины, высвобождаемые NK-клетками, считаются «более безопасными», чем цитокины, высвобождаемые Т-клетками CAR. Наконец, NK-клетки могут быть получены из мононуклеарных клеток периферической крови, NK-клеточных линий и плюрипотентных стволовых клеток человека. В отличие от них, T-клетки, которые используются для создания CAR T-терапии, обязательно должны быть аутологичными.

2. Противораковые вакцины

В отличие от бактерий и вирусов, которые легко распознаются иммунной системой, раковые клетки слишком похожи на “обычные”, поэтому разработать противораковую вакцину довольно тяжело. На данный момент существует 3 основных подхода к этой проблеме:

Превентивный

Некоторые типы рака, например рак шейки матки или печени, могут быть вызваны так называемыми “онковирусами”. Для предотвращения вызывающих рак вирусных инфекций можно использовать профилактическую вакцинацию. Такие вакцины помогают иммунной системе распознать и уничтожить вирус, прежде чем он сможет вызвать инфекцию. Наиболее часто такие вакцины применяются против вируса папилломы человека (ВПЧ), связанного с развитием рака шейки матки, влагалища, полового члена и шеи. Основным препаратом является одобренный FDA (управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) еще в 2006 году препарат Гардасил (Gardasil). Популярна также и вакцина против гепатита B – в развитых стран она рекомендуется для всех детей и взрослых. Вирус хронического гепатита B связан с риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени): по оценкам, именно на хронический гепатит В приходится 54% всех случаев рака печени в мире.

Терапевтический

В отличие от превентивных “прививок”, терапевтические противораковые вакцины предназначены для пациентов, уже страдающих от онкологических заболеваний. Их задача – уничтожение раковых клеток с помощью усиления собственных иммунных реакций пациента. Bacillus Calmette-Guérin (BCG) и sipuleucel-T (Provenge®) являются двумя наиболее часто используемыми терапевтическими вакцинами. BCG используется в лечении пациентов с ранней стадией рака мочевого пузыря, а sipuleucel-T (Provenge®) одобрен для терапии рака предстательной железы.

Персонализированный

Каждая опухоль уникальна и вызвана конкретными мутациями. Персонализированные противораковые вакцины нацелены на антигены и неоантигены этих специфических мутаций. Преимущество персонализированного подхода в том, что неоантигены встречаются исключительно в раковых клетках, таким образом иммунный ответ может быть направлен только на клетки опухоли, минимизируя влияние на здоровые ткани пациента.

3. Иммуномодуляторы

Иммуномодуляторы регулируют или «модулируют» активность иммунной системы. Их разделяют на четыре группы: ингибиторы контрольных точек, цитокины, агонисты и адъюванты.

Ингибиторы контрольных точек

Ингибиторы контрольных точек могут блокировать так называемые контрольные точки. Опухоли часто манипулируют этими контрольными точками, защищая себя от иммунной системы. Блокируя доступ к молекулам контрольных точек, ингибиторы могут нивелировать действие иммуносупрессивных механизмов, улучшать реакцию иммунной системы и способствовать удалению раковых клеток. Первый ингибитор контрольной точки для лечения меланомы был одобрен в 2011 году.

Цитокины

Эти молекулярные «мессенджеры» позволяют иммунным клеткам обеспечивать скоординированный ответ на целевой антиген. Первый полноценный цитокин – известный во все мире интерферон-альфа 2 (IFN-α2) – был принят к использованию еще в 1986 году.

Агонисты

Агонисты работают с адаптивными иммунными реакциями. Во-первых, агонисты “активируют” Т-клетки, побуждая их атаковать и уничтожать клетки опухоли. Во-вторых, агонисты способны стимулировать активность врожденных иммунных клеток. Эти клетки могут координировать общие иммунные ответы против рака, демонстрируя онкомаркеры и повышая активность Т-клеток.

Адъюванты

Термин адъювант происходит от латинского слова «adjuvare», означающего «помощь». Адъюванты активируют иммунные пути, которые, в свою очередь, стимулируют общие иммунные ответы и способствуют адаптивным реакциям.

3. Целевые антитела (targeted antibodies)

Антитела – это защитные белки, продуцируемые В-клетками в ответ на специфический антиген. Медики используют антитела для поддержки собственной иммунной системы пациента. Различаются «пассивные» антитела, направленные на раковые клетки напрямую, без вовлечения иммунных клеток, и «активные» антитела (биспецифические и триспецифические), которым требуется помощь иммунных клеток.

Моноклональные антитела (mAbs)

Моноклональные антитела – это моноспецифичные двухвалентные молекулы, состоящие из двух областей: вариабельной области АКА, которая предназначена для связывания с антигеном-мишенью раковой клетки, и константной области АКА, которая может связываться с иммунными клетками. В 1997 году FDA одобрило первую терапию антителами  – моноклональное антитело Ритуксимаб (ритуксан®) для лечения лейкемии. В настоящее время используется множество моноклональных антител, прежде всего в лечении опухолей головного мозга, молочной железы, ободочной и прямой кишки, головы и шеи, лимфомы Ходжкина, легких и меланомы.

Конъюгаты антитело-препарат (ADC)

Конъюгаты антитело-препарат – это антитела, связанные с противораковым лекарственным средством. Такие антитела используются для доставки токсичного лекарства непосредственно к опухоли, что позволяет снизить возможные побочные эффекты. В настоящее время одобрен ряд ADC, используемых в основном для лечения рака молочной железы, лейкемии и лимфомы.

Биспецифические антитела

Антитела, содержащие две разных антиген-связывающих области в одной молекуле, известны как «биспецифические». Биспецифические антитела были описаны еще в 1960-х годах, однако первый полноценный препарат на их основе – Блинатумомаб (Blincyto®) – был одобрен к использованию в лечении некоторых пациентов с лейкемией только в 2014 году.

5. Онколитические вирусы

Вирусы – это инфекционные агенты, способные заражать живые клетки, внедряясь в их генетический механизм. Вирусы можно модифицировать для нападения на раковые клетки, – такую технологию называют онколитической вирусной терапией. Сегодня сконструированные учеными вирусы можно использовать для доставки медикаментов к раковыми клеткам, а их ущерб здоровым клеткам минимален. Первая терапия онколитическим вирусом – T-VEC для лечения меланомы – была одобрена FDA в 2015 году.

Будьте здоровы с АнглоМедикал!